p19Arf sensitizes B16 melanoma cells to interferon-β delivered via mesenchymal stem cells in vitro

The immune stimulatory and anti-neoplastic functions of type I interferon have long been applied for the treatment of melanoma. However, the systemic application of high levels of this recombinant protein is often met with toxicity. An approach that provides localized, yet transient, production of type I interferon may overcome this limitation. We propose that the use of mesenchymal stem cells (MSCs) as delivery vehicles for the production of interferon-β (IFNβ) may be beneficial when applied together with our cancer gene therapy approach. In our previous studies, we have shown that adenovirus-mediated gene therapy with IFNβ was especially effective in combination with p19Arf gene transfer, resulting in immunogenic cell death. Here we showed that MSCs derived from mouse adipose tissue were susceptible to transduction with adenovirus, expressed the transgene reliably, and yet were not especially sensitive to IFNβ production. MSCs used to produce IFNβ inhibited B16 mouse melanoma cells in a co-culture assay. Moreover, the presence of p19Arf in the B16 cells sensitizes them to the IFNβ produced by the MSCs. These data represent a critical demonstration of the use of MSCs as carriers of adenovirus encoding IFNβ and applied as an anti-cancer strategy in combination with p19Arf gene therapy.

Terapia genica antitumoral mediante el uso de genes suicidas / Cancer gene therapy using suicide genes

Células tumorales transducidas con vectores retrovirales portanto el gen de la timidina kinasa del virus herpes simplex-1 (HSV-tk), son capaces de transformar la droga antiherpética ganciclovir (GCV) en un metabolito tóxico para células en división. Esta terapia suicida aumenta su eficiencia debido a un efecto "bystander" que induce la muerte de células no transducidas, vecinas a células modificadas. El mecanismo del mencionado efecto no se conoce totalmente, pero existe evidencia que asigna un rol preponderante al sistema inmune, para lograr una completa erradicación tumoral. En este trabajo estudiamos la efectividad del sistema en tres líneas celulares: un melanoma humano y uno murino, y un glioma de rata. Los tumores fueron estabelecidos por inyección de células tumorales s.c. en ratones nude y C57BI/6, e intracerebralmente por esterotaxis en ratas Sprague Dawley, respectivamente. Animales tratados fueron co-inyectados con células productoras de retrovirus expresando HSV-tk y posterior administración i.p. de GCV. En experimentos in vivo a corto plazo, se observó inhibición total o parcial del crecimiento tumoral en todos los modelos. En experimentos de supervivencia a largo plazo con células C6, el 50 por ciento de los animales sobrevivió más de 75 dias (p < 0 0001) y fue capaz de rechazar un desafio con células parentales C6 inyectadas en el hemisferio contralateral. El análisis histológico e inmunohistoquímico mostró la presencia de un infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos T, macrófagos y polimorfonucleares. Estos resultados demuestran que el uso de genes suicidas puede ser una herramienta de enorme importancia en el tratamiento de tumores de cerebro y de metástasis cerebrales.

Empleo del factor de transferencia (FT) de origen bovino en el modelo tumoral murino melanoma B16 / The use of bovine transfer factor (TF) in the nurine B16 melanoma tumoral model

El factor de transferencia (FT) es el extracto dializable de leucocitos que ha sido empleado en el hombre como agente terapéutico en enfermedades crónicas o neoplásicas, en la mayoría de los casos con resultados favorables. En el presente trabajo se evaluó el efecto del FT bovino específico e inespecífico en el desarrollo de malanoma B16 en ratones singénicos, para lo cual se emplearon 100 ratones de la cepa C57BL/6J. Estos se dividieron en 5 grupos: 1 testigo, 2 profilácticos y 2 terapeúticos. A todos los ratones se les trasplantó el melanoma B16. Al grupo testigo no se le aplicó FT; a los grupos 2 profiláctico y 5 terapeútico, respectivamente, se les aplicó FT específico y a los grupos 3 profiláctico y 4 terapéutico se les aplicó FT inespecífico. Se evaluó la ganacia de peso y la sobrevida de cada grupo. En los resultados obtenidos de sobrevida y ganancia de peso no se observaron diferencias significativa (P>0.05) entre los 5 grupos. Se concluye que el FT específico e inespecífico bovino de melanoma B16 no mostró eficiencia antineoplásica

Acción del piroxicam en ratones hembras CEPA C57BL/6 con melanoma B16F1 / Action of the piroxicam in the females mices of C57BL/6 with inoculated melanoma B16F1

El melanoma maligno es un cáncer cutáneo grave, cuya frecuencia ha aumentado rápidamente en los últimos años. Debido al éxito limitado de la quimioterapia en el tratamiento del melanoma nos propusimos demostrar la acción del piroxicam, un analgésico no esteroide, sobre el melanoma B16F1, tumor experimental ampliamente utilizado en el estudio de células cancerosas, para lo cual nos planteamos la hipótesis de que el piroxicam administrado a ratones hembras de la cepa C57BL/6 inoculados con melanoma B16F1 ejerce una acción antitumoral. Se utilizaron 33 hembras de la cepa C57BL/6 distribuidos en dos grupos, un grupo tratado durante un mes con una dosis diaria de piroxicam de 8mg/kg y un grupo control el cual recibió una solución de agua destilada más el vehículo de la droga utilizada. Los resultados obtenidos se analizaron mediante la prueba "t" de Student. Se demostró que el Piroxicam no inhibió el desarrollo del melanoma B16F1; por el contrario aumentó el crecimiento diario del tumor primario "in situ" y las dimensiones del tumor primario "in situ" y las dimensiones del tumor primario disecado, debido probablemente al efecto inhibidor de las prostaglandinas sobre la replicación celular del melanoma B16F1. Concluimos con estos resultados que el piroxicam estimula el desarrollo del melanoma B16F1 en ratones de la cepa C57BL/6

Actividad biológica de biopolímeros de origen marino; III: influencia sobre la metastatización pulmonar y hepática inducida por el melanoma B16MH10 / Biologic activity of biopolymers of marine origen; III: influence on pulmonary and hepatic metastases formation induced by melanoma B16MH10

En el presente trabajo evaluamos el efecto de 3 biopolímeros de origen marino producidos en nuestro instituto sobre la metastatización pulmonar y hepática provocada por el melanoma B16F10 altamente metastásico (MH) y su posterior correlación con la actividad de las células asesinas naturales y la actividad de macrófagos: De esta forma encontramos que el proteoglicano 22CM062, el cual desempeña un papel importante en la activación de las células asesinas naturales y los macrófagos, previno la metastatización hepática y pulmonar. El polisacárido 22MO16 el cual estimula notablemente la actividad de las células naturales en el organismo previene fundamentalmente la colonización pulmonar e inhibe la colonización de los focos metastásicos hepáticos, pero no el crecimiento de los focos metastásicos ya implantados y el producto 22V117 que activa fundamentalmente macrófagos inhibe principalmente la implantación y el crecimiento de los focos metastásicos hepáticos